Целулит

ДОБРАТА, ЛОШАТА И ЗЛОБНАТА ПРИРОДА НА КОЛАГЕНОТ ВО ПАТОГЕНЕЗАТА И ТРЕТМАНОТ НА ЦЕЛУЛИТОТ

Целулитот се смета за естетска состојба и засегнува повеќе од 85% од жените на возраст над 20 години. Постојат различни патогенетски теории кои го објаснуваат целулитот. Неодамнешните студии покажаа дека хистолошки целулитот е сличен на лузни. Најверојатно хипертрофијата на адипоцитите (масните клетки) врши притисок врз колагенските влакна, предизвикувајќи нивно преоптоварување и раскинување. Бидејќи има постојан притисок, , (Transforming Growth Factor),  TGF-β продолжува да стимулира производството на колаген тип III и I од фибробластите, што не дава можност за нормално обновување на колагенската мрежа. Целта на терапијата при целулитот е да се зададе сигнал за производство на “правилно” организирана колагенска мрежа и уништување на матрикс металопротеиназите (MMPs) од снопчињата на “неправилниот” вишок колаген III или колаген I.

Прочитај Повеќе
Целулитот не може да биде ефективно третиран само со единечен метод. Неопходна е програма со конзистентна комбинација на методологии. На пример: стимулација на липолизата за да се намали волуменот на адипоцитите; потоа методологија за разрушување на патолошкиот колаген и стимулирање на нео-колагенеза за создавање правилна колагенска мрежа. Адипоцитолизата со вметнување однадвор на различни медиуми не е безопасна и води до краткотраен ефект. Лекови кои го покачуваат нивото на митохондријалните неврзани протеини (UCPs), како и агонистите на пероксизом пролифератор-активирани рецептори (PPARs), водат до “согорување” на мастите локално (термогенезис) и претставуваат посигурен и долготраен адипоцитолитичен метод за редуцирање на волуменот на адипоцитите;

Целта на терапијата при целулитот е да се зададе сигнал за производство на “правилно” организирана колагенска мрежа и уништување на матрикс металопротеиназите (MMPs) од снопчињата на “неправилниот” вишок колаген III или колаген I. Целулитот не може да биде ефективно третиран само со единечен метод. Неопходна е програма со конзистентна комбинација на методологии. На пример: стимулација на липолизата за да се намали волуменот на адипоцитите; потоа методологија за разрушување на патолошкиот колаген и стимулирање на нео-колагенеза за создавање правилна колагенска мрежа. Адипоцитолизата со вметнување однадвор на различни медиуми не е безопасна и води до краткотраен ефект. Лекови кои го покачуваат нивото на митохондријалните неврзани протеини (UCPs), како и агонистите на пероксизом пролифератор-активирани рецептори (PPARs), водат до “согорување” на мастите локално (термогенезис) и претставуваат посигурен и долготраен адипоцитолитичен метод за редуцирање на волуменот на адипоцитите;

Колагенот е “добар”, бидејќи е основната структурна единица на сврзното ткиво во органите (срце, бели дробови, црн дроб, бубрези и др.), го гради и поддржува меѓуклеточниот простор во кожата, тетивите, лигаментите, коските, мускулите, зглобните капсули, фасциите. Колагенот станува “лош” кога се преоптоварува и раскинува колагенската мрежа, и станува “злобен”, кога не му се дава време да се опорави и продолжува да се истегнува.

Целулитот се смета за естетска состојба и засегнува повеќе од 85% од жените над 20 години.

Целулитот е промена во топографијата на кожата, која се среќава главно кај жените во областа на карлицата, долните екстремитети и стомакот. Се карактеризира со изглед на “портокалова кожа”.

Постојат различни теории кои го објаснуваат целулитот, затоа може да се сретнат различни називи на оваа состојба: nodule liposclerosis, oedematose fibrosclerotic panniculopathyа, gynoid lipodystrophyа, dermatomyoliposclerosis и др.

Адипоцитите во хиподермисот се распоредени во два слоја – надворешен и внатрешен. Во надворешниот слој тие се поголеми и се распоредени вертикално, а во внатрешниот се помали и лоцирани се хоризонтално. Во принцип постои разлика во изградбата на хиподермисот меѓу мажот и жената. Кај мажите адипоцитите од надворешниот слој се наоѓаат меѓу фиброзни  (колагенски) септи, кои се под наклон. Ова не дозволува навлегување на хиподермисот во дермисот и епидермисот при хипертрофија на адипоцитите. Кај жените колагенските септи се распоредени вертикално и зголемувањето на адипоцитите води до инвагинаци во епидермисот. При целулит дебелината на поткожниот масен слој може да достигне просек 24,81 мм, наспроти просекот 4,31 мм кај жени без целулит.

Сегашните теории за патофизиологијата на целулитот се меѓусебно поврзани и во некои случаи, не може да се каже што е примарно и што е секундарно. Овие теории можат да се поделат во три основни групи, но тие не можат поединечно да одговорат на сите прашања:

1) Зголемена адипогеност – зголемена адипогенеза и хипертрофирани адипоцити се едни од главните знаци на целулитот, но на пример, тешко е да се одговори на прашањето “Зошто исто така целулит се наоѓа и кај слаби жени?”

2) Променет матрикс на сврзното ткиво  – претежно фиброплазија со дезорганизирани дебели снопчиња од колаген тип I и тип III, како и ангиогенезис- развој на нови крвни садови.

Некои автори го потенцираат зголеменото количество на хијалуронска киселина во целулитот, што води до зголемена синтеза на колаген. Други ги поставуваат покачените протеогликани како главна причина за зголемено производство на колаген, како и причина за задршка на вода и последователни микроциркулаторни проблеми. Можеби вистинскиот одговор е еден – фибробластот е тој кој ги синтетизира елементите на екстрацелуларниот матрикс (колаген, хијалуронска киселина, протеогликани и др.), така што при стимулирање на фибробластот, ќе се зголеми производството на сите компоненти на екстрацелуларниот матрикс. Се поставува прашање: “Штом има акумулирани дебели снопчиња колаген при целулит, зошто повеќето терапии нудат повторно стимулирање на колагенезата (што навистина води до одреден степен до подобрување на целулитот)?”

3) Микроциркулаторни промени – застојот во адипозното ткиво може да биде водечка причина, а и како да се одговори на прашањето: “Зошто токму на одредени места од кожата се случуваат овие микроциркулаторни промени, а не рамномерно насекаде?”

Да се обидеме да одговориме на овие прашања и според досегашните сознанија на медицината, да ја составиме најлогичната патофизиологија на целулитот која го објаснува успехот и неуспехот на досегашните терапии.

Улогата на естрогените за адипоцитната хипертрофија при целулитот

На прво место: Естрогените го активираат дејството на адренергичните рецептори α-тип и поттикнуваат акумулации на масно ткиво во областа на бутовите, колковите и карлицата. Тие влијаат на проширувањето на крвните садови, како и на зголемувањето на нивната пермеабилност. Ова води до микронерамнотежа и микроотоци. Улогата на естрогените објаснува зошто почетокот на целулитот е по пубертетот, зошто состојбата се влошува за време на менструација, бременост, доење, естрогенскa терапија (контрацепција или хормоно заменска), зошто кај мажите кои претрпеле хормонска кастрација се појавува целулит.

Жените со ист BMI (Body Mass Index) можат да бидат од два различни квалитативни  типа: хипертрофичен – големи адипоцити со ниска клеточност и хиперпластичен – мали адипоцити со висока клеточност. Кај луѓето со нормален BMI, најголемите адипоцити се локализирани во феморалната област, (бутовите) па следуваат глутеалната (задникот) и абдоминалната област (стомакот). Просечната големина на адипоцитите расте со зголемувањето на BMI. Некои жени со нормален BMI˂25 имаат адипоцити со големина споредлива со просечната големина на адипоцитите кај жени со BMI> 30. Хипертрофијата вообичаено може да се појави кај луѓе со различен BMI, па дури и кај слаби индивидуи.

Улогата на колагенот и неговото преоптоварување при целулитот

Колагенските влакна се основните влакна кои го сочинуваат екстра целуларниот матрикс (ЕЦМ), којшто пак е основната поддршка на сврзното ткиво. Другиот дел на ЕЦМ е основната супстанца – вискозна течност која содржи гликозамингликани и протеогликани.
Колагенската мрежа е организирана и одржувана од динамичниот механички напон меѓу неа и фибробластите кои се одговорни за нејзиното синтетизирање. Под дејство на механичкото истегнување од страна на ЕЦМ, фибробластите  се „истегнуваат“ што ја зголемува продукцијата на колаген и ја намалува продукцијата на колагеназа. Овој процес се нарекува “механотрансдукција” – процес при кој преку колагенскиот матрикс, човечкото тело го претвора механичкиот притисок во клеточен одговор, водејќи до структурни промени. Колагенот и ЕЦМ имаат не само структурна, туку и функционална улога, односно функционално се поврзани со фибробластите. Колагенската мрежа преку гликопротеинот fibronectin се поврзува и ги активира интегрините, рецептори во клеточната мембрана на фибробластот. Integrin-от е медијатор на клеточната (фибробласт) адхезија, миграција и опстанок, како и на специфични програми за диференцијација поврзани со развојот, одржувањето и обновувањето на ткивата. Тој активира фактори на раст во цитоплазмата на фибробластот со што отпочнува синтезата на протеини на ЕЦМ- препроколагенот (TGF-β, Transforming Growth Factor, одговорен за синтезата на колаген, фибронектин, хијалуронска киселина и др.).

Кога се активира TGFβ?

Колагенот игра водечка улога во заздравувањето на раните. Првата фаза е воспалителна, во која се ослободуваат инфламаторни медијатори. За време на втората фаза (пролиферативна фаза) се активираат фактори на раст (најмногу TGF-β9); фибробластите продуцираат нов колаген, со преваленца на колаген тип III спрема колаген тип I- се формира гранулационо ткиво. За време на третата фаза настапува ремоделирање на матриксот: незрелиот колаген тип III се менува во зрел колаген тип I.

TGF-β ќе продолжи да дејствува, ако за време на втората (пролиферативна) фаза механичкото истегнување продолжува – тоа ја засилува колагеногенезата и го спречува преминувањето во третата фаза (ремоделирање). Фибробластите кои во втората фаза се трансформирани во контрактилни миофибробласти, ќе продолжат да продуцираат нов колаген со преваленца на колаген тип III. Миофибробластите се клучни ефектори кај хипертрофични цикатрикси (лузни) и се поврзуваат со фибротичните процеси. Освен што водат до хипертрофични цикатрикси, миофибробластите се сметаат за “виновни” кај склеродермија, болест на Dupuytren, како и при фиброза на срцето и бубрезите.

Хипертрофичните лузни содржат главно колаген III, со изобилство на јазли кои содржат миофибробласти и многу мукополисахариди, а при келоиди – неорганизиран колаген I и колаген III. TGF-β е многукратно покачен.

Интересно е дека фибробластите и ЕЦМ реагираат на ист начин при преоптоварување и кинење на колагенската мрежа, независно од ткивата кои ги градат – кожа, тетива, зглобни капсули, фасција, анулус фиброзус, ‘рскавично ткиво. Настапува силна продукција на колаген тип III, миофибробласти и васкуларизација за да се корегира  дефектот. Слична хистологија постои кај тендиноза, адхезивен капсулитис, пролапс на меѓупршленскиот диск,  остеоартритис. Ако оптовареноста продолжува процесот станува хроничен, при што може да настане големо раскинување на засегнатото ткиво, фиброзирање и калцификација.

Илија Кругилов доаѓа до логичен и нормален заклучок- фиброзата при целулитот изгледа дека е слична на цикатризацијата.

Можна патофизиологија на целулитот

Цикличните покачување на естрогените кај жената води до зголемена липогенеза и адипоцитна хипертрофија. Зголемените адипоцити ја распнуваат колагенската мрежа чиешто повеќекратно повторување може да доведе и до нејзиното раскинување. Се активира TGF-β, што од своја страна ги стимулира фибробластите да продуцираат состојки на ЕЦМ, конкретно колаген тип III и I. Ова ги засилува микроциркулаторните промени, што резултира со  лимфедем и липедем. Зајакнатите микроциркулаторни промени, како и зголемената тензија генерирана од адипоцитите, повторно го зголемува TGF-β, фибробластната стимулација и фиброза, со преваланца на колаген III. Хронифицирањето на процесот води до склерозирање на фиброзните септи (Сл. 1).

Основни насоки за третман на целулит

Лекувањето на целулит би требало да е слично на третманот на хипертрофични и келоидни лузни.

Која е целта при третман на хипертрофични лузни, келоиди?

Целта е да се зададе сигнал за производство на “правилно” организирана колагенска мрежа и уништување на матрикс металопротеиназите (MMPs) од „неправилните“’ снопчиња, вишокот колаген III (хипертрофични лузни -цикатрикси) или колаген I (келоидни лузни).

Целулитот е состојба која се развива во текот на годините и потребни се неколку месеци пред некој ефект да стане видлив за клиничарите и добар за пациентот.

Ефективен третман на целулит треба да создаде нова колагенска мрежа од правилен колаген тип I, но исто така треба да го редуцира постоечкиот патолошки колаген тип III и I. Ова не може да се постигне, ако не се направи ништо за редуцирање на адипоцитна хипертрофија. Останувајќи непроменети, адипоцити ќе продолжат да прават притисок на колагенската мрежа, што ќе ги стимулира TGF-β и фибробластите ке продуцираат колаген I и III, со преваленца на вториот тип.

Оттука произлегува и заклучокот дека целулитот не може да биде ефективно третиран само со единечен метод (дури и со истовремена комбинација од различни терапии во една апликација) . Неопходна е програма со конзистентна комбинација на методологии. На пример:

  1. Стимулација на липолиза за да се намали обемот на адипоцити;
  2. Потоа методологија за уништување на патолошкиот колаген и
  3. Стимулирање на неоколагенеза за да се создаде нормална колагенска мрежа.

Кој метод на адипоцитолиза да се користи?

Во 2011 година, Министерството за здравство на Франција издава Наредба со која експлицитно забранува примена на адипоцитолиза со инјектирање на препарати за мезотерапија, вбризгување на хипоосмотски препарати, липолитични производи (фосфатидилхолин или натриум деоксихолат), јаглероден диоксид и транскутанни ласери без аспирација, бидејќи тие сериозно го загрозуваат човековото здравје.

Очигледно, Министерството за здравство на Франција има право не само на зголемениот здравствен ризик од користење на овој тип на адипоцитолиза. Овој начин на адипоцитолиза (“дробење”, “втечнување”) дава само привремен ефект.

Не е доволно само да се индуцира адипоцитна липолиза за да се отстранат вишокот на триглицериди од овие клетки. Ослободените масти ќе бидат веднаш трансферирани во циркулаторниот систем и обработени од страна на црниот дроб, кое потоа ќе го зголеми нивото на многу ниско заситени липопротеини (very LDL) во крвта. Како одговор на тоа, субкутаниот слој масти ќе ги искористи повторно и по третман со липопротеинска липаза, ќе продуцира повеќе адипоцитни триглицериди.

Од друга страна, адипоцитите имаат стапка на опоравување околу 10% годишно. Количеството произведени адипоцити е генетски предодредено. Дури и по нивното отстранување, бројот масни клетки може да биде целосно обновен.

Најефективен пат за отстранување на адипоцитите е да се зголеми нивото на митохондријални неврзани протеини и да се “согорат” мастите локално (термогенезис) .

UCPs (Неврзани протеини) придонесуваат за расејување на клеточната топлина (расејување на митохондријалниот протонски градиент, создаден од респираторниот синџир). Трансгенетични животни со хиперпродукција на овие протеини во адипоцитите, имаат намалено количество адипозно ткиво. Од познатите лекови caffeine-от го зголемува нивото на овие протеини, UCPs, во поткожните адипоцити со бело адипозно ткиво и е во синергизам во присуство на норадреналин. Слично зголемување на нивото на овие протеини, UCPs, исто така, се јавува и при давање на ретинол.

Пероксизомните пролифератор-активирани рецептори (PPARs) се нуклеарни транскрипциони фактори, присутни и во епидермисот. Агонистите на PPARs како коњугирана линолеинска киселина (CLA), исто така доведуваат до адипоцитолиза, а и го зголемуваат нивото на неврзаните протеини, UCPs.

Треба да се има предвид дека овие PPAR рецептори се четири вида – алфа, бета, гама и делта. Алфа, бета и делта PPARs рецепторите имаат адиполитичен ефект, но гама рецепторите имаат спротивен ефект – адипогенетичен. Интересно е исто така, дека магнетното поле со екстремно ниска фреквенција (ELF-MP) ја инхибира експресијата токму на овој пероксизомен пролифератор-активиран рецептор гама 2 (PPARγ2), кој е одговорен за адипогената диференцијација. Овие автори (Leilel Du et al.17) опсервираат дека ниско фреквентно магнетно поле има инхибирачки ефект врз дебелината. Механичкото растегнување на адипоцитите при масажа ја инхибира нивната диференцијација и тоа исто така е поврзано со намалување на нивото на гама рецепторите на PPARγ.

Заклучок

Овој нов патофизиолошки поглед на целулитот, третирајќи го како нарушено обновување на колагенската мрежа во адипозното ткиво, поради постојана тензија од адипоцитната хипертрофија, дава одговор на многу прашања. Од друга страна, му помага на докторот да избере правилна стратегија за третманот на целулитот и постигнување на оптимални и долгорочни резултати

References: 
1. Kruglikov I., The Pathophysiology of Cellulite: Can the Puzzle Eventually Be Solved? Journal of Cosmetics, Dermatological Sciences and Applications, 2012, 2, 1-7; http://dx.doi.org/10.4236/jcdsa.2012.21001 Published Online March 2012; http://www.SciRP.org/journal/jcdsa) 
2. Rossi AB, Vergnanini AL, Cellulite: A Review; JEADV (2000) 14, 251-262
3. Rawlings, AV, Cellulite and Its Treatment; International Journal of Cosmetic Science, 2006, 28, 175-190 
4. Leszko M., Cellulite in Menopause; Prz Menopauzalny 2014; 13 (5): 298-304, DOI: 10.5114 / pm.2014.46472 
5. Fisher G., et al., Looking older: Fibroblast Collapse and Therapeutic Implications; Arch Dermatol. 2008 May; 144 (5): 666-672; doi: 10.1001 / archderm.144.5.666 
6. Kaux JF, et al., Current Opinions on Tendinopathy; Journal of Sports Science and Medicine, (2011), 10, 238-253 
7. Eckes B., et al., Cell-matrix interactions in dermal repair and scarring; Fibrogenesis & Tissue Repair, 2010, 3: 4 
8. Wilgus T., Growth Factor-Extracellular Matrix Interactions Regulated Wound Repair; Advances in Wound Care, Vol. 1, Number 6; DOI: 10.1089 / wound.2011.0344
9. Guaglitz G., et al., Hypertrophic Scarring and Keloids: Pathomechanisms and Current and Emerging Treatment Strategies; Mol Med 17 (1-2) 113-125, Jan-Feb 2011 
10. Fabbrocini G., et al., Acne Scars: Pathogenesis, Classification and Treatment; Dermatology Research and Practice, Vol. 2010, Article ID 893080 
11. Hinz B., et al., The Myofibroblasts, One Function, Multiple Origin, The American Journal of Pathology, Vol. 170, No. 6, June 2007; DOI: 10.2353 / ajpath.2007.070112 
12. Sidgwick GP, Bayat A., Extracellular Matrix Molecules Implicated in Hypertrophic and Keloid Scarring; JEADV 2012, 26, 141-152
13. Kraushaar B., Nirschl R., Tendinosis of the Elbow, Clinical Features and Findings of Histological, Immunohistochemical, and Electron Microscopy Studies, J Bone Joint Surg Am, 1999 Feb. 01; 81 (2): 259- 278 
14. Bunker TD, Anthony PP, The Pathology of Frozen Shoulder, and Dupuytren Like Disease, The Journal of Bone and Joint Surgery, Vol. 77B, No.5, Sept 1995 
15. Adam M., Deyl Z., Degenerated annulus fibrosus of the intervertebral disc contains collagen type II; Annals of the Rheumatic Diseases, 1984; 43, 258-263, http://ard.bmj.com/ on March 30, 2016 
16. Aigner T., et al., Independent Expression of Fibril-forming Collagens I, II, and III in Chondrocytes of Human Osteoarthritic Cartilage ; J. Clin. Invest. 1993, 91: 829-837
17. Du L., et al., Extremely low frequency magnetic fields inhibit adipogenesis of human mesenchymal stem cells; Bioelectromagnetics. 35: 519-530, 2014; DOI: 10.1002 / bem.21873

Затвори